肝動脈化学塞栓療法と免疫療法併用で肝細胞がんの治療効果が向上 免疫療法2剤とレンバチニブ併用による肝細胞がんの予後延長に期待
近畿大学医学部（大阪府堺市）内科学教室（消化器内科部門）主任教授 工藤正俊らを中心とした国際共同研究グループは、切除不能な非転移性肝細胞がん患者に対して、従来の治療法である肝動脈化学塞栓療法（TACE）※1 に分子標的薬であるレンバチニブ（商品名：レンビマ）と、免疫チェックポイント阻害剤※2 であるデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）とトレメリムマブ（商品名：イジュド）の合計3剤を併用することで、TACEだけの治療と比較して無増悪生存期間※3 を有意に延長し、全生存期間※4 が延長する傾向を示すことを、多施設国際共同無作為化第3相試験※5 で明らかにしました。
本研究成果により、今後TACEとレンバチニブ・デュルバルマブ・トレメリムマブを併用した手法が、切除不能な非転移性肝がんで塞栓療法に適した肝細胞がん患者の標準治療となり、完治も可能になると期待されます。
本件に関する論文が、令和8年（2026年）8月25日（火）AM7：30（日本時間）に、The Lancet社が発行する腫瘍学分野に関する学術雑誌"The Lancet Oncology（ザ ランセットオンコロジー）"にオンライン掲載されました。
【本件のポイント】
●切除不能な非転移性肝細胞がんの標準治療であるTACEに、レンバチニブとデュルバルマブ+トレメリムマブの2種の免疫チェックポイント阻害剤を併用することで、治療効果が高まることを世界で初めて証明
●本治療法はTACEのみの治療と比較して、患者の無増悪生存期間を延長し、全生存期間も改善傾向を示すことを確認
●本研究成果により、この画期的な治療法が承認されれば、切除不能な非転移性肝細胞がん患者の完治につながることが期待
【本件の背景】
切除不能で、遠隔転移や脈管浸潤がない非転移性肝細胞がん患者に対する治療は、カテーテルで抗がん剤と塞栓物質を注入してがん細胞の増殖を抑えるTACEという手法が昭和58年（1983年）に日本で開発され、瞬く間に世界の標準治療となりました。一方、肝細胞がんの薬物療法は、平成21年（2009年）ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）をはじめとして、平成30年（2018年）レンバチニブ、令和2年（2020年）アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）+ベバシズマブ（商品名：アバスチン）、令和4年（2022年）デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）+トレメリムマブ（商品名：イジュド）などの有効な薬物が、次々に開発されています。TACEの効果には限界があるため、薬物療法を組み合わせたさまざまな治療が試されており、薬剤が開発されるたびに治療方針も大きく変化しつつあります。
これまで、非転移性肝細胞がん患者に対して薬物療法とTACEを組み合わせた臨床試験が6試験行われましたが、近畿大学医学部を中心とする研究グループが行った、医師主導試験であるTACTICS試験※6 以外は全て失敗となりました。その後、研究グループはレンバチニブとTACEを組み合わせる治療法（LEN-TACE療法）を開発し、良好な治療効果を示すことを確認しました。この療法は非常に効果が高いものの、令和2年（2020年）以降は切除不能肝細胞がんにおいても他のがんと同じく免疫チェックポイント阻害剤による治療が主流となり、第一選択の治療法となりつつあります。そこで、LEN-TACE療法に免疫チェックポイント阻害剤の2剤を組み合わせることで、LEN-TACEよりもさらに効果の増強が期待できるのではないか、という仮説を立てましたが、効果と安全性については未知数で、大規模な臨床試験での検証が望まれてきました。
【本件の内容】
研究グループは、先行研究で開発したLEN-TACE療法に、免疫チェックポイント阻害剤であるデュルバルマブ+トレメリムマブを組み合わせ、切除不能な非転移性肝細胞がん患者に対する効果と安全性を検証するため、多施設国際共同無作為化第3相試験を行いました。デュルバルマブ+トレメリムマブは、日本を含む世界中で国際共同第3相臨床試験の結果により切除不能肝細胞がんに対して承認されている薬剤であり、この併用療法は良好な効果が確認されています。また、臨床的には対照群に比べて統計学的に有意で、かつ臨床的に意義のある全生存期間の延長効果も認められている薬剤です。
この試験では、21カ国・地域の177施設から、切除不能な非転移性肝細胞がんでTACEが適応となる患者のうち、身体的な状態として活動に制限がない、もしくは軽作業や座って行う作業が可能で、肝障害の程度が軽微な760人を対象としました。患者は、デュルバルマブ+トレメリムマブにLEN-TACE、デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACEまたはTACE単独のいずれかを受ける群に、1：1：1で無作為に割り分けました。治療後の無増悪生存期間および全生存期間を調査した結果、無増悪生存期間の中央値は、TACE単独群で9.8カ月であるのに対し、デュルバルマブ+トレメリムマブ+レンバチニブ+TACE群では13.0カ月となり、無増悪生存期間が延長しました。また、デュルバルマブ+トレメリムマブ+レンバチニブ+TACE群293例中112例（38.2%）、TACE単独群292例中124例（42.5%）が死亡し、24カ月全生存率はデュルバルマブ+トレメリムマブ+レンバチニブ+TACE群で66.9%、TACE単独群で61.5%でした。
結論としてデュルバルマブ+トレメリムマブ+レンバチニブ+TACEによる治療は、TACE単独と比較して、切除不能な非転移性肝細胞がん患者の無増悪生存期間を有意に、かつ臨床的に意義のある延長効果を示し全生存期間も改善する傾向を示しました。本研究成果により、デュルバルマブ+トレメリムマブ+レンバチニブ+TACEによる治療は、切除不能な非転移性肝細胞がん患者の標準治療になり、完治させることも可能になると期待されます。
【論文掲載】
掲載誌：The Lancet Oncology（インパクトファクター：35.9＠2024）
論文名：Durvalumab and tremelimumab, with or without lenvatinib, combined with
transarterial chemoembolisation in participants with
embolisation-eligible hepatocellular carcinoma （EMERALD-3）:
a global, randomised, open label, sponsor-blinded, phase 3 study
（塞栓療法が適応となる切除不能肝細胞がんに対する肝動脈化学塞栓療法と
レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブの併用療法と肝動脈化学塞栓療法の
併用療法との比較（EMERALD-3）：国際無作為化比較オープンラベル第3相試験）
著者 ：工藤正俊1、Ghassan K Abou-Alfa2,3,4、Ren Zhenggang5、Jeong Heo6、
Riccardo Lencioni7、新井保明8、Mohamed Bouattour9、Maria A Gonzalez-Carmona10、
Yabing Guo11、Aibing Xu12、Gustavo Vasconcelos Alves13、Arunee Dechaphunkul14、
Gwo Fuang Ho15、Yueh Ni Lim16、Hong Tao Hu17、Ruibao Liu18、Shanzhi Gu19、
Vikas Ostwal20、Witsarut Manasirisuk21、Chang-Fang Chiu22、Sri Harsha Tekumalla23、
Manish Shroff24、Vimal Dave25、Osama Rahma26、Joseph P Erinjeri27、Jia Fan28
所属 ：1 近畿大学医学部内科学教室（消化器内科部門）、
2 メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター内科学教室（米国）、
3 ワイルコーネル医科大学（米国）、
4 トリニティ・カレッジ・ダブリン（アイルランド）、
5 復旦大学中山医院肝癌研究所肝腫瘍学教室（中国）、
6 釜山大学医学部内科学教室・釜山大学病院生物医学研究所（韓国）、
7 ピサ大学医学部画像診断・IVR学教室（イタリア）、
8 国立がん研究センター放射線診断科、
9 AP-HPボージョン病院腫瘍内科（フランス）、
10 ボン大学病院内科学第一教室（ドイツ）、
11 南方医科大学南方医院感染症学教室・臓器不全研究国家重点実験室・
広東省ウイルス性肝炎研究重点実験室（中国）、
12 南通腫瘍病院腫瘍内科（中国）、
13 ノッサ・セニョーラ・ダ・コンセイソン病院腫瘍学統合研究センター（ブラジル）、
14 プリンス・オブ・ソンクラー大学医学部内科学教室腫瘍内科部門・
がん研究ケア総合センター（タイ）、
15 マラヤ大学医学部臨床腫瘍学教室（マレーシア）、
16 サラワク総合病院臨床腫瘍・放射線治療科（マレーシア）、
17 鄭州大学附属がん病院低侵襲治療科（中国）、
18 ハルビン医科大学がん病院IVR科（中国）、
19 湖南省がん病院IVR科（中国）、
20 タタ記念病院腫瘍内科・ホミ・バーバ国立大学（インド）、
21 コンケン大学スリナガリンド病院内科学教室（タイ）、
22 中国医薬大学附設病院がんセンター・血液腫瘍内科（台湾）、
23 アストラゼネカ腫瘍領域研究開発部門（英国）、
24 アストラゼネカ最高医療責任者室患者安全性・腫瘍領域部門（米国）、
25 アストラゼネカ腫瘍領域バイオメトリクス・後期腫瘍統計部門（英国）、
26 アストラゼネカグローバル研究開発部門（米国）、
27 メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターIVR部門（米国）、
28 復旦大学中山医院肝外科・肝移植センター（中国）
【本件の詳細】
本研究は、切除不能な塞栓療法が適応となる肝細胞がん患者において、標準治療であるTACEにレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブを追加した場合と、TACE単独療法を比較検討することを目的としました。この試験（EMERALD-3）では、21カ国・地域の177施設において、切除不能な塞栓療法適応の肝細胞がんで、パフォーマンスステータス※7 が0または1、Child-Pugh分類※8 がAである患者を対象としました。患者は、地域（[日本] 対 [日本以外のアジアの国] 対 [その他の国]）、過去のTACE歴、腫瘍量（Up-to-7基準以上か未満）により層別化され、TACEとレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ（レンバチニブ［体重60kg以上：12mg、体重60kg未満：8mg、1日1回］+デュルバルマブ静注（1500mg、4週に1回、トレメリムマブ300mg初日に1回のみ静注、最長3年間治療）、デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACEまたはTACEのみのいずれかを受ける3群に無作為に割り付けました（1：1：1）。主要評価項目は、RECISTv1.1による無増悪生存期間、安全性は無作為に割り付けられ、いずれかの試験治療を少なくとも1回受けた全参加者において評価しました。
その結果、760人の患者が登録され、レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE（n=293）、デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE（n=175、この群は175例で登録中止）またはTACE単独（n=293）に無作為に割り付けられ、全員が少なくとも1回の試験薬投与を受けました。年齢中央値は65歳、760人中126人（17%）が女性、634人（83%）が男性でした。
治療後の無増悪生存期間の中央値は、レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群で13.0カ月、TACE単独群で9.8カ月となりました（ハザード比［HR］0.70［95%CI 0.57-0.86］；p＝0.0007）。レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群293例中112例（38.2%）、TACE単独群292例中124例（42.5%）が死亡し、24カ月全生存率はレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群66.9%、TACE単独群61.5%でした（HR 0.84［95%CI 0.65-1.09］； p＝0.1814）。
グレード3以上の治療関連有害事象は、レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群287人中205人（71.4%）、TACE単独群290人中83人（28.6%）に発現し、最も多かったのは高血圧（34人［12%］対9人［3%］）と、塞栓後症候群（24人［8%］対17人［6%］）でした。治療関連有害事象による死亡は、レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群で7例（2%）、TACE単独群で3例（1%）でした。
この試験では最初に3群に割り付けられたレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群175例、デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群175例、TACE単独群175例での打ち切り例のより少ない集団での3群間での有効性評価も探索的に行いました。その結果デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群はTACE単独群に比べて無増悪生存期間（12.9カ月 対 8.1カ月、HR=0.71 [95%CI, 0.56-0.91; p=0.0062]）も全生存期間（[未達] 対 [未達]、HR=0.70; p=0.0233）も統計学的に意味のある延長を示しました。またレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACE群もTACE単独群に比べて無増悪生存期間（13.1か月 対 8.1カ月、HR=0.66 [95%CI, 0.52-0.85]）も全生存期間（[39.5カ月] 対 [32.9カ月]、HR=0.73）も統計学的にも臨床的にも意義のある延長を示しました。
結論としてレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACEによる治療は、TACE単独と比較して、切除不能な塞栓療法が適応となる肝細胞がん患者の無増悪生存期間を、有意にかつ臨床的に意義のある延長効果を示し、全生存期間も改善する傾向を示しました。探索的検討では全生存期間も有意に延長しました。本試験の結果、レンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACEは切除不能な塞栓療法適応の肝細胞がん患者の標準治療になることが期待されます。
【研究者のコメント】
工藤正俊（クドウマサトシ）
所属 ：近畿大学医学部内科学教室（消化器内科部門）
職位 ：主任教授
学位 ：医学博士
コメント：非転移性で塞栓療法が適する肝細胞がん患者さんにおける免疫療法併用による治療効果の改善は未だ承認されている薬剤はなく、長らく未解決の臨床的課題（Unmet clinical needs）でした。EMERALD-3試験は、我々の開発したレンバチニブにTACEを加えるLEN-TACE療法の有効な結果の延長線上で計画された多施設国際共同無作為化第3相試験です。LEN-TACEに2種類の免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体）を加えることにより、LEN-TACEよりも更に良好な結果が期待できると考えました。主要評価項目は無増悪生存期間ですが、私が提案した試験デザインは、（1）レンバチニブとデュルバルマブ+トレメリムマブをTACTICS試験やTACTICS-L試験のデザインと同じく初回TACEの1週前から開始すること、（2）割付因子に腫瘍量（Up-to-7 criteria）を入れること、の2点でした。
まず（1）については、抗VEGF作用により1回目のTACEの効果が高まること、それにより無増悪生存期間延長効果が高まり、のみならず全生存期間も延長させる効果が期待できることです。（2）の腫瘍量については、「個数の少ない小型肝がん」と「個数が多数で大型の肝がん」ではTACEの後の無増悪生存期間は明らかに異なることから、均等に割り付けた方がより薬剤の効果そのものを判定できると考えました。このような工夫により、全生存期間にも差を出しやすくなると考えて試験をデザインしました。
結果的にこのような試験デザインの工夫により、EMERALD-3試験はpositive試験となり、The Lancet Oncologyに掲載されることになりました。このレンバチニブ+デュルバルマブ+トレメリムマブ+TACEが承認され、実臨床で腫瘍が縮小した場合には、切除・Ablationなどの根治的治療を積極的に行うことで、非転移性肝細胞がんで塞栓療法が適する患者さんにおいても治癒をもたらすことができると期待しています。
【用語解説】
※1 肝動脈化学塞栓療法：transarterial chemoembolization（TACE）という。カテーテルで抗がん剤と血液の流れを止め、腫瘍への養分などの供給を断つ塞栓物質を注入して、がん細胞の増殖を抑える手法。
※2 免疫チェックポイント阻害剤：免疫細胞の力を保ち、がん細胞を攻撃する治療薬。
※3 無増悪生存期間：治療中や治療後に、がんが進行せず安定した状態の期間。
※4 全生存期間：抗がん剤の臨床試験において、試験登録日もしくは治療開始日から生存した期間のことを示す。亡くなった原因ががんであるかどうかに関係なく、がん以外の病気や交通事故などで亡くなっても、統計上は同じ死亡として取り扱われる。
※5 多施設国際共同無作為化第3相試験：臨床試験のうち、第1相（少数の健康な成人を対象）、第2相（少数の患者を対象）を経て、国内外の医療機関に罹る大人数の患者をランダムにグループ分けして効果を検証する国際共同臨床試験。
※6 TACTICS試験：TACEとソラフェニブの併用療法と、TACEのみを比較した第2相試験。Transarterial Chemoembolisation Therapy in Combination with Sorafenib as Compared with TACE Alone in Patients with Hepatocellular Carcinomaの略。
※7 パフォーマンスステータス：全身状態の指標の一つで、日常生活における患者の制限の程度を5段階に分類したもの。
※8 Child-Pugh分類：肝臓の残された機能（肝予備能）を評価する分類法。この評価に基づき、治療法を決定する。
【関連リンク】
医学部 医学科 医学部・病院統括副学長・教授 工藤正俊（クドウマサトシ）
https://www.kindai.ac.jp/meikan/569-kudou-masatoshi.html